No game os jogadores poderão escolher uma das cinco classes diferentes de personagens, cada uma com suas próprias árvores de habilidades e magias especiais. O jogo acontece no mundo obscuro e fantasioso do Santuário, em uma história que dá continuidade ao fim de "Diablo II: Lord of Destruction", quando muitos heróis que haviam salvado o Santuário de uma invasão demoníaca, há vinte anos atrás, são tomados pela loucura, perdidos pelas memórias e horrores do passado, tornando-se as novas forças do mal da cidade de Tristram, as quais deverão ser derrotadas pelos novos heróis de Diablo III.

Quando Deckard Cain retorna às ruínas da catedral de Tristram em sua busca por conhecimento para derrotar o mal, uma bola de fogo cai dos céus e atinge a igreja, abrindo uma cratera no chão. Isso reaviva antigas perversidades e anuncia à todos os heróis do Santuário que é chagada a hora de defender, mais uma vez, o mundo dos mortais contra os poderes do Inferno.

O jogador deverá cumprir as missões, o que lhe permitirá a aquisição de novos equipamentos e habilidades ao longo do tempo. Por se tratar de um jogo cooperativo, os jogadores poderão entrar numa partida ou sair dela quando bem entender.

Além disso, o jogo foi desenvolvido em uma engine totalmente 3D de última geração, dando visuais superiores aos personagens, NPCs e monstros. A engine também permite a criação de novos efeitos especiais poderosos unidos a sistemas de física Havok, com efeitos de destruição, animações dinâmicas e sangue que espirra no chão e rosto do herói.

O lançamento será exclusivo para PC, no final do ano.